Résumé 109


Création d’un outil pharmacocinétique d’aide à l’analyse pharmaceutique des prescriptions de méthotrexate haute dose (MTX-HD).

Thématique : Pharmacocinétique

Auteur(s) :
SOYER Julie (CHR Orléans 14 avenue de l'hôpital CS 86709 45067 Orléans cedex 2) | PRIOU Véronique (CHR Orléans 14 avenue de l'hôpital CS 86709 45067 Orléans cedex 2) | TOLLEC Sophie (CHR Orléans 14 avenue de l'hôpital CS 86709 45067 Orléans cedex 2) | HERMELIN-JOBET Isabelle (CHR Orléans 14 avenue de l'hôpital CS 86709 45067 Orléans cedex 2) |

Introduction : Suite à une revue de morbi-mortalité en hématologie, l’analyse de surdosages en MTX a mis en évidence la présence d’interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique. Le MTX est éliminé principalement par sécrétion tubulaire active rénale via les transporteurs membranaires OAT1 et OAT3. Ces interactions et leurs mécanismes ne sont pas décrits dans le résumé des caractéristiques produit des spécialités. Des tableaux d’interactions existent sur la métabolisation hépatique. Notre objectif est de créer un outil similaire déclinant toutes les étapes de pharmacocinétique du MTX et de médicaments associés pour relever les interactions potentielles.

Méthode :

Analyse rétrospective de données, sur un an, des patients traités par MTX-HD pour identifier le traitement médicamenteux des patients présentant un retard d’élimination du MTX dans notre établissement.

Revue de la littérature au moyen des moteurs de recherche MEDLINE et Embase : recherche d’études in vitro et in vivo sur la pharmacocinétique du MTX-HD (mots clés : pharmacokinetics, drug interactions, methotrexate et drug tranporters) et sur la pharmacocinétique des molécules identifiées lors du recueil. Pour chacune de ces molécules, une recherche avec les mots clés : drug interactions AND methotrexate AND nom de la molécule, a été effectuée pour rechercher des publications d’interactions observées en clinique.

Création d’un tableau à double entrée prédictif d’interaction.

Résultats :

Sur 60 cures de MTX-HD analysées, 12 présentent un retard d’élimination dont 2 nécessitant l’administration de l’antidote, la Glucarpidase. A partir de cette analyse, une liste de 20 médicaments est établie (exemples : Valaciclovir, Pantoprazole, Cotrimoxazole, Lévétiracétam).

Quarante-huit publications sont retenues.

Le tableau créé se présente de la manière suivante : la 1ère colonne concerne le MTX avec 4 lignes Absorption/Distribution/Métabolisme/Elimination reprenant les données cinétiques retrouvées dans la littérature notamment les transporteurs utilisés. En regard, les 20 colonnes suivantes reprennent les caractéristiques cinétiques des molécules sélectionnées.

Un code couleur identifie le potentiel d’interaction à chaque étape de la cinétique :

  • Vert : pas d’élément cinétique commun au MTX et à la molécule
  • Orange : élément cinétique commun sans répercussion clinique décrite (pour l'étape de distribution, un seuil supérieur à 90% de liaison aux protéines est considéré comme commun)
  • Rouge : éléments cinétiques communs et au moins 1 article sur une potentielle interaction avec répercussion clinique

Discussion / Conclusion :

Du fait du peu de données retrouvées sur la distribution et du faible métabolisme hépatique du MTX, peu d’interactions sont retrouvées à ces étapes.  Ce tableau peut aider, lors de l’analyse pharmaceutique, à anticiper de possibles interactions touchant particulièrement la sécrétion rénale du MTX. La demi-vie mentionnée permet  d’orienter le prescripteur pour suspendre les médicaments à risque. Selon les mêmes modalités, un tableau va être créé pour d’autres chimiothérapies à risque d'interaction (Ifosfamide, Pémétrexed). Les preuves cliniques de ces interactions sont cependant encore limitées et le rôle du polymorphisme génétique reste à identifier.

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