Résumé 183


Evaluation des conditions de stabilité des préparations de paclitaxel suite à l’apparition non prévisible d’une instabilité physico-chimique

Thématique : Etude de stabilité

Auteur(s) :
Adé Apolline (Unité de préparation des Anticancéreux (UPAC) – CHU Saint-Louis (APHP) – 1 avenue Claude Vellefaux 75010 Paris.) | Hoden Louise (Unité de préparation des Anticancéreux (UPAC) – CHU Saint-Louis (APHP) – 1 avenue Claude Vellefaux 75010 Paris.) | Dectot Basile (Unité de préparation des Anticancéreux (UPAC) – CHU Saint-Louis (APHP) – 1 avenue Claude Vellefaux 75010 Paris.) | Moine Marion (Unité de préparation des Anticancéreux (UPAC) – CHU Saint-Louis (APHP) – 1 avenue Claude Vellefaux 75010 Paris.) | Madelaine Isabelle (Unité de préparation des Anticancéreux (UPAC) – CHU Saint-Louis (APHP) – 1 avenue Claude Vellefaux 75010 Paris.) | Jourdan Nathalie (Unité de préparation des Anticancéreux (UPAC) – CHU Saint-Louis (APHP) – 1 avenue Claude Vellefaux 75010 Paris.) |

Introduction
Suite aux recommandations de l’ANSM et de l’INCA en février 2017 sur la suspension du docétaxel dans le cancer du sein, les prescriptions de paclitaxel hebdomadaires ont triplé avec 17 préparations/jour (J). La dose de 132mg représente 35% des prescriptions. Afin de lisser l’activité et d’améliorer l’ergonomie de la manipulation, l’unité de préparation des anticancéreux (UPAC) a instauré pour le paclitaxel 132mg  un circuit de préparations par lot : par répartition d’une poche mère en 30 poches filles (c=0,87mg/ml) en s’appuyant sur les études complémentaires du fournisseur (stabilité à 21J : 0,3-1,2mg/ml, NaCl 0,9%, à l’abri de la lumière, au froid). Un précipité a été observé sur 4 poches d’un lot (13%) 15J après leur fabrication : lors d’une réattribution d’une préparation et au lit du patient. L’objectif est d si les données de stabilité du fournisseur se vérifient pour nos préparations.

Matériel et méthodes
Une revue de littérature des études de stabilité  a été effectuée. Une expérience a été conduite parallèlement : préparation d’un lot test de cinq poches de paclitaxel 132mg : une poche de référence stockée au froid pendant 21J, et quatre scénarii mimant les conditions de conservation entre l’UPAC et les services cliniques avec rupture de la chaîne du froid. Les poches ont été mirées et analysées par CLHP.

Résultats
D’après la littérature, la stabilité est influencée par la concentration (plus la concentration augmente, plus la stabilité diminue : 28J à 0,3mg/ml, 16J à 0,75mg/ml, 12J à 1,2mg/ml [1],[2]) et la température (meilleure au froid). Les données de la littérature sont plus restrictives que celles du fournisseur. Un précipité a été observé sur toutes les poches du lot test entre J15 et J19, et à J21 pour la poche de référence. L’apparition est d’autant plus rapide que la température est élevée. Les concentrations retrouvées dans les poches sont inférieures à la concentration théorique (0,44±0,15mg/ml) probablement parce que le paclitaxel précipite. L’apparition d’un petit pic secondaire au chromatogramme correspond potentiellement à un produit de dégradation.

Discussion/conclusion
Le circuit des réattributions a été suspendu avec reprise des préparations magistrales de paclitaxel 132mg, et une demande d’expertise du lot initial mis en quarantaine a été faite auprès du fournisseur (en cours d’investigation).  Un problème similaire avait été observé avec des lots d’irinotécan, conduisant à la diminution de la concentration maximale par le fournisseur. Les études complémentaires des fournisseurs sont prises en compte lors des appels d’offre mais insuffisantes pour une préparation sensible aux variations de température. Nos résultats sont cohérents avec la littérature mais pas avec celles du fournisseur. Comme il n’existe pas de données de stabilité à 0,9 mg/ml, la reprise des préparations de paclitaxel 132mg par lot est envisagée à 0.75mg/ml, conservation 16J au froid.