Résumé 252


La crème fraiche à la rescousse de l’ibrutinib

Thématique : Suivi thérapeutique

Auteur(s) :
Contejean Adrien (Hématologie clinique- Hôpital Cochin – 27 Rue du Faubourg St-Jacques – 75014 Paris) | Goldwirt Lauriane (Pharmacologie biologique - Hôpital St-Louis - 1 Avenue Claude Vellefaux- 75010 Paris) | Tamburini J (Hématologie clinique- Hôpital Cochin – 27 Rue du Faubourg St-Jacques – 75014 Paris) | Deau-Fischer B (Hématologie clinique- Hôpital Cochin – 27 Rue du Faubourg St-Jacques – 75014 Paris) | Blanchet Benoit (Biologie du Médicament-Toxicologie- Hôpital Cochin – 27 Rue du Faubourg St-Jacques – 75014 Paris) | Bouscary Didier (Hématologie clinique- Hôpital Cochin – 27 Rue du Faubourg St-Jacques – 75014 Paris) | Willems Lise (Hématologie clinique- Hôpital Cochin – 27 Rue du Faubourg St-Jacques – 75014 Paris) | Bardin Christophe (Biologie du Médicament-Toxicologie- Hôpital Cochin – 27 Rue du Faubourg St-Jacques – 75014 Paris) |

Introduction

L’ibrutinib est une thérapie orale inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton. Sa pharmacocinétique est modifiée de manière importante par l’alimentation avec une exposition réduite à 60% en cas de prise à jeun comparativement à une prise avant ou dans les 2h suivant un repas. Le RCP n’indique néanmoins pas de recommandation concernant les modalités de prise. Nous rapportons le cas d’une patiente de 74 ans suivie depuis 2001 pour un lymphome à lymphocytes villeux avec atteinte splénique où l’évolution clinique a été modifiée de manière spectaculaire en fonction des modalités de prise de l’ibrutinib, sur la base d’un suivi pharmacocinétique.

Matériels et méthodes

La patiente est traitée par splénectomie en 2012 puis rituximab-chloraminophène en 2016 devant une augmentation de la lymphocytose, l’apparition d’adénopathies cervicales et de diarrhées en rapport avec une infiltration digestive du lymphome. Le traitement permet un contrôle de la lymphocytose mais pas de l’atteinte digestive. En février 2017, changement de ligne pour obinotuzumab-bendamustine avec persistance de l’infiltration digestive. Un traitement par obinotuzumab 1g/2 semaines associé à de l’ibrutinib 420mg/j est débuté. La patiente est alimentée par nutrition parentérale exclusive. Les dosages plasmatiques d’ibrutinib sont réalisés par HPLC-MS/MS avec estimation de l’aire sous courbe (ASC) par modélisation à partir de 3 prélèvements (T0, T2, et T4h après administration).

Résultats

Le traitement s’avère initialement inefficace avec persistance d’une dizaine de selles diarrhéiques par jour, des adénopathies et une hyperlymphocytose clonale de lymphocyte B. Un 1er dosage à J12 montre un sous-dosage en ibrutinib avec une ASC à 99 ng.h.mL-1 (cible 799 ng.h.mL-1). L’analyse des traitements associés ne révèle pas d’interaction médicamenteuse. Dans ce contexte, la posologie d’ibrutinib est augmentée à 560mg/j à J23 et nous introduisons à J27 un apport per os de crème fraiche quotidien équivalent à 20g de lipides 30 minutes avant la prise de l’ibrutinib. Un nouveau dosage à J34 montre une augmentation spectaculaire de l’ASC à 1118 ng.h.mL-1. Cette augmentation s’accompagne d’une normalisation progressive du transit, d’une disparition des adénopathies à partir de J55 et d’une disparition complète de l’hyperlymphocytose B sans détection de population B monoclonale en cytométrie de flux. Les contrôles ultérieurs montrent un maintien de concentrations plasmatiques « efficaces » et l’évolution clinique reste favorable à J90.

Discussion – Conclusion

L’augmentation modérée de la posologie n’explique que de manière très partielle l’augmentation drastique d’exposition, plutôt en lien avec l’apport de lipides. Pour l’ibrutinib, l’effet d’une prise alimentaire est double, augmentation de l’absorption et du débit sanguin portal. Les études d’interaction associant évolution clinique et pharmacocinétique chez des malades sont très rarement publiées. Ce cas illustre de manière spectaculaire le bénéfice clinique d’une prise alimentaire et l’intérêt des dosages plasmatiques chez une patiente sous ibrutinib. Les recommandations du RCP nécessitent probablement d’être nuancées.