Résumé 267


Quantification par LC/MRM dans le plasma de rat et de souris de nouvelles molécules Imiqualines avec de puissantes activités anticancéreuses et son application à une étude pharmacocinétique chez la souris.

Thématique : Suivi thérapeutique

Auteur(s) :
Adrien Chouchou (Oncopharmacochimie et Pharmacotoxicologie cutanée) | Bénédicte Marion (équipe F16) | Christine Enjalbal (UMR 5247 IBMM) | Céline Roques (UFR Pharmacie) | Pierre Cuq (Université de Montpellier) | Pierre-Antoine Bonnet (France) | Françoise M.M. Bressolle-Gomeni (Sciences analytiques des biomolécules et modélisation moléculaire) | Carine Deleuze-Masquéfa (équipe F12) | (UMR 5247 IBMM) | (UFR Pharmacie) | (Université de Montpellier) | (France) | (Sciences analytiques des biomolécules et modélisation moléculaire) | (équipe F12) | (UMR 5247 IBMM) | (UFR Pharmacie) | (Université de Montpellier) | (France) | (Sciences analytiques des biomolécules et modélisation moléculaire) | (équipe F12) | (UMR 5247 IBMM) |

Introduction : Malgré le développement de nouveaux médicaments anticancéreux par l'industrie pharmaceutique, les progrès médicaux restent limités pour de nombreux cancers. Ainsi, il existe un besoin urgent de nouvelles thérapies avec un mécanisme d'action original. Les systèmes hétérocycliques contenant un noyau quinoxalinique présentent des activités biologiques importantes. Les dérivés de l'imidazo[1,2-a]quinoxaline substitués par un groupe alkyle ou phényle (Imiqualines) constituent une nouvelle série de composés anticancéreux. Deux composés leaders (EAPB0203 et EAPB0503) ont préalablement démontré des activités in vitro et in vivo remarquables sur le mélanome et les lymphomes à cellules T.(a, b) La modulation de la structure chimique du composé le plus actif, EAPB0503, a conduit à la synthèse de l’EAPB02303, avec un CI50 de l’ordre du nanomolaire, 40 fois plus actif sur la lignée cellulaire de mélanome humain A375. (c)

Matériels et méthodes : L'objectif de cette étude est de développer et valider une méthode sensible et précise utilisant la spectrométrie de masse couplée à la chromatographie liquide afin de quantifier simultanément l’EAPB02303 et son potentiel métabolite actif, l’EAPB02302, dans le plasma de rat et de souris. Les composés ont été détectés dans le mode d'acquisition MRM (Multiple Reaction Monitoring) en utilisant l'ionisation à électrospray en mode positif.

Résultats : Dans ce poster, les premiers résultats précliniques concernant nos composés leaders sont présentés. La méthode a été validée selon les directives de validation de méthode de la FDA et de l’EMA. (d, e) Cette méthode a été mise en œuvre avec succès pour supporter une étude pharmacocinétique chez des souris C57Bl/6 après une administration intrapéritonéale unique d'EAPB02303.

Conclusion : Les paramètres pharmacocinétiques de l’EAPB02303 ainsi obtenus seront utilisés pour optimiser les posologies et le rythme d'administration lors des études d'activité précliniques in vivo ultérieures.

(a) Deleuze-Masquefa C. et al, Brevet PCT WO 2009043934 A1. (b) Deleuze-Masquefa C. et al, Brevet US 20138378098 B2 ; Canadian Patent 2 701 386. (c) Deleuze-Masquefa C. et al, Patent PCT WO 2016107895 A1. (d) European Medicines Agency Guidelines on Bioanalytical Method Validation, 2011, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2011/08/WC500109686.pdf. (e) G. Tiwari et al., Pharm. Methods 1 (2010) 25–38.

* Correspondance: chouchou.adrien.mail@gmail.com