Résumé 49


STABILITE PHYSICO-CHIMIQUE DE SOLUTIONS DILUEES DE NIVOLUMAB A 1 MOIS

Thématique : Etude de stabilité

Auteur(s) :
Vieillard Victoire (Pharmacie GH Mondor APHP 51 av. du Maréchal de Lattre de Tassigny 94010 Créteil) | Bardo Pascale (Pharmacie GH Mondor APHP 51 av. du Maréchal de Lattre de Tassigny 94010 Créteil) | Akrout Wiem (Pharmacie GH Mondor APHP 51 av. du Maréchal de Lattre de Tassigny 94010 Créteil) | Le Guyader Guillaume (Pharmacie GH Mondor APHP 51 av. du Maréchal de Lattre de Tassigny 94010 Créteil) | Astier Alain (Pharmacie GH Mondor APHP 51 av. du Maréchal de Lattre de Tassigny 94010 Créteil) | Paul Muriel (Pharmacie GH Mondor APHP 51 av. du Maréchal de Lattre de Tassigny 94010 Créteil) |

Introduction

Le Nivolumab est un anticorps monoclonal anti-PDL-1, indiqué et en développement dans de nombreuses indications d’onco-hématologie. Après dilution, la stabilité annoncée dans le RCP est de 24h à 2-8°C. Le but de ce travail a été d’étudier la stabilité physico-chimique de solutions de Nivolumab pures (10 mg/mL) et diluées (2mg/mL) à 2-8°C.

 

Matériel et méthodes

Au premier jour de l’étude (J0), trois poches ont été fabriquées, en diluant du Nivolumab de 3 lots différents (2 mg/mL dans du NaCl 0,9). Elles ont tous été placées à 2-8°C pendant 28 jours, à l’abri de la lumière. Les flacons ont été conservés après ouverture dans les mêmes conditions à +4°C. A J0, J7, J14 et J28, différentes analyses ont été menées : spectrophotométrie UV à 350nm (turbidance) et spectre en dérivée seconde ; osmolarité ; détermination du diamètre des particules et de la température d’agrégation (Tm) par Diffusion Dynamique de la lumière (DLS) et mesure des temps de rétention (Tr) et aires sous courbes (ASC) par chromatographie liquide (exclusion stérique (SEC) et échange d’ions (SCX)). Les résultats ont été exprimés par les moyennes ± l’écart-type des mesures.

 

Résultats

Quelle que soit la méthode utilisée, les résultats à 4 semaines ont montré que le Nivolumab à 2 mg/mL et à 10 mg/mL restait stable à 2-8°C pendant 28 jours. Aucune modification n’a été observée que ce soit en termes d’agrégation, de Tm et de diamètres hydrodynamiques (population monodisperse avec un indice de polydispersité < 0,1). L’analyse spectrale par UV dérivée n’a pas montré de modification, en particulier de la structure tertiaire de l’anticorps. En chromatographie ionique, 4 variants ont été séparés avec des proportions restant constantes et un profil chromatographique inchangé signant l’absence de modification de la structure initiale, notamment des désamidations. En chromatographie d’exclusion de gel, on note la présence d’agrégats dès T0 dont le pourcentage est resté constant et inférieur à 0.5%. Seule une légère augmentation de la turbidité a été observée de façon régulière à partir de J7.

 

Discussion/Conclusion

Ces résultats laissent présager d’une stabilité du Nivolumab compatible avec une utilisation des reliquats de flacons en routine dans les unités de préparation. Pour la solution diluée en poche, cela permettrait une préparation à l’avance, notamment en cas d’utilisation à dose fixe dans le futur et de réattribution en cas de report de cure. L’étude de la stabilité biologique est en cours pour conforter ces résultats.

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