Résumé 98


Pénurie mondiale d’Etopophos® et conséquences pratiques Intérêt des études de stabilité dans le choix d’un générique

Thématique : Etude de stabilité

Auteur(s) :
SADOU YAYE Hassane (Service de Pharmacie Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière 47 Bd de l’hôpital 75013 Paris) | RIBIER Zoé (Service de Pharmacie Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière 47 Bd de l’hôpital 75013 Paris) | HASSANI Lamia (Service de Pharmacie Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière 47 Bd de l’hôpital 75013 Paris) | HOFFMANN-MARTINOT Charles (Service de Pharmacie Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière 47 Bd de l’hôpital 75013 Paris) | BABIARD Martine (Service de Pharmacie Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière 47 Bd de l’hôpital 75013 Paris) | AOUATI Haroun (Service de Pharmacie Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière 47 Bd de l’hôpital 75013 Paris) | BELLANGER Agnès (Service de Pharmacie Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière 47 Bd de l’hôpital 75013 Paris) | TILLEUL Patrick (Service de Pharmacie Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière 47 Bd de l’hôpital 75013 Paris) |

Introduction

Confrontés à une pénurie mondiale de l’Etopophos® (ETPO : prodrogue de l’étoposide) depuis juin 2016, une spécialité générique de l’Etoposide (ETP) a été mis à disposition à l’AP-HP. Le RCP de l’ETP mentionne une différence de stabilité en solution pour perfusion (6 heures à 25°C ou 24h dans de volumes de dilution importants vs 7 jours à 4°C dans 250 mL pour ETPO ) impliquant de nombreux dysfonctionnements pour les unités de production  avec des conséquences  dans la prise en charge des patients (péremption avant administration, anticipation limitée, volumes importants administrés). L’objectif de ce travail a été d’étudier la stabilité physico-chimique de l’ETP (MYLAN®) en solution diluée.

Matériel et méthode

L’étoposide Mylan® (flacons à 20 mg/mL) a été utilisé. Les poches ont été préparées dans une classe ISO 5 à la lumière du jour, aux concentrations d’ETP à 0,4 et 0,6 mg/mL. Deux fournisseurs de poches de solutions pour perfusion ont été étudiés : Freeflex® (FRESENIUS) et Easyflex® (MACOPHARMA®). Deux solvants ont été étudiés : NaCl 0,9% et G5%. Deux modalités de conservation ont été étudiées : 5 ± 0,2°C ou à l’étuve à 25 ± 0,1°C. Cinq poches d’ETP ont été préparées pour chaque concentration, type de vecteur, conditionnement et température de conservation étudiés, soit un total de 80 poches. La stabilité des préparations a été étudiée à T0, J3, J7, J14, J21 et J28 en évaluant la teneur par chromatographie liquide haute performance (CLHP), la limpidité par examen visuel, la turbidimétrie à 620 nm et le pH.

En amont, une étude de stress à -20°C et à 40°C a été réalisée afin de valider la méthode CLHP.

Résultats

Pour l’ensemble des situations, aucun précipité, aucune variation de pH n’ont été relevés et la variation de la teneur au cours du temps a été inférieure à 5% dans la totalité des poches conservées J21 à 25°C et J14 à 5°C.

Le stress à -20°C a entrainé la formation de précipités. Le stress à 40°C a permis de mettre en évidence par CLHP l’apparition de deux produits de dégradation (DP)  issus de l’ETP : DP1 et DP2 avec des temps de rétention relatifs de 0,32 et 0,86 par rapport au pic de l’ETP. DP1 a été également détecté à 25°C mais est non quantifiable jusqu’à J21.

Conclusion et discussion

Les poches d’ETP MYLAN diluées à 0,4 et 0,6 mg/ml, préparées selon les bonnes pratiques de préparation, présentent une stabilité de 14 jours à 5 °C et 21 jours à 25 °C et est indépendante du conditionnement et de la nature du vecteur. Il apparait que le froid favorise l’apparition de la précipitation. Une étude approfondie portant sur les facteurs contributifs à la formation de ces précipités est en cours d’analyse afin de compléter ces données.